十九岁时，唐伯虎娶当地女子徐氏为妻，两人感情甚洽。 二十五岁那年，唐伯虎家中遭遇特大变故，父、母、妻、子、妹相继去世。这使他深感祸福无端，死生无常，意志一度消沉。后在好友祝枝山、文徵明等人的鼓励下，重拾古文，发愤苦读。
二十九岁时，他参加应天府乡试，名列榜首，一时之间，“解元公唐伯虎”之名，传遍了南京城。 第二年，踌躇满志的唐伯虎进京会试，与江阴举人徐经同行，正所谓“一朝欣得意，联步上京华”。徐经富甲江南，入京后，以钱财贿赂会试主考官程敏政的家僮，得到了试题，并且在开考前请唐伯虎帮他写好了文章。不久事情败露，程敏政遭到弹劾，徐经、唐伯虎也以“科场舞弊”为由锒铛入狱。 徐经家财万贯，大洒银两，自然得到了牢头狱霸的照应；没钱无势的唐伯虎却是吃了不少苦头。他在给好友文徵明的信中，淋漓尽致地倾诉了他的痛苦与屈辱：
……至于天子震赫，召捕诏狱，自贯三木，吏卒如虎，举头抱地，涕泪横集。而后昆山焚如，玉石皆毁；下流难处，众恶所归。……海内遂以寅为不齿之士，握拳张胆，若赴仇敌。知与不知，毕指而唾，辱亦甚矣！
