生性绝妒。独孤后，独孤信之女。十四岁时嫁给杨坚。武帝死后，杨坚即位是为周宣帝。独孤氏被册封为皇后。隋文帝的妻子独孤氏，是北周卫公独孤信的女儿。杨坚取北周而代之，建立隋朝，改元开皇。独孤氏为皇后，长子杨勇为皇太子，其余四子都封了王：杨广为晋王、杨俊为秦王、杨季为越王、杨谅为汉王。诸王子都是独孤氏所生，这在历代较为罕见。文帝曾得意地说：“前代皇帝内宠太多，往往由于嬖爱而废嫡立幼；我没有姬妾，五个儿子都是皇后所生，必然会和睦相处，不会像前朝那样发生争夺。”杨坚严格遵守誓言，他的孩子，全都是由独孤皇后一人所生，这在世界史上也是罕见的。
杨坚素性节俭最恨奢华的行为，独孤后见晋王室无美姬，只有丑妇，对杨广也极有好感，从此，文帝夫妻两人对晋王另眼看待。有时，独孤后遣亲至晋王府第探视，杨广不论来使身份的贵贱，与萧氏都亲至大门迎接，设宴款待，并送以厚礼。于是，到处都是为晋王说好话的人。杨广暗中与心腹「宇文述」等人密谋夺嫡，他先以重金结交贿赂大理少卿「杨约」；再通过杨约结交其兄「杨素」，获得杨素的暗中支持，又收买东宫幸臣姬威等人以为内应。独孤后欲以晋王立为太子，杨坚因一时太子杨勇没有犯大的过错，心中虽欲立晋王却不好实行。这时，晋王杨广调镇扬州，不到半年便表请入觐。杨广回朝后，表现得慎言庄容，端肃安详。到了辞行还镇的那天杨广入宫别母，见了独孤皇后，他依在独孤后的膝下，泣诉道：“臣儿生性愚蠢，向来不知忌讳，时常怀念双亲，所以未及二旬，递即上表请朝。原思一见父皇与母后，藉聆慈训，哪知触忌了长兄。”独孤后听到杨广提及太子杨勇，便问：“他敢怎么样？”
杨广惶恐说：“他竟疑忌臣儿，谓儿觊觎名器，意欲加害，臣儿因此惶恐。臣儿远列外藩，东宫日侍左右，谗惑见加，皇父容或难辨。一旦赐臣尺帛或给杯鸩，臣儿实不知身死何所。恐从此一别，便不能再见慈颜了。”晋王说着便涕泪纵横，呜咽不止。独孤后愤然道：“我为他娶元氏女，竟不以夫妇礼待之，元氏女向来身体健全，竟会一旦暴亡，他却毫不悲伤，反与妖姬云氏淫乐。我也疑惑元氏被他所害，只是暂时容忍。现在他却越发狂妄！竟想加害你，我活着他已是如此，往后真不堪设想了。”独孤后说着已泫然泣下。杨广佯作劝慰：“臣儿自是不肖，未能感化长兄，反使母后因此伤感，岂不是增臣儿罪戾！”
