一连串的死亡使郑和的事业处于捉摸不定的摆动之中。首先是朱棣于公元1424年在北伐边疆的途中溘然长逝。从明仁宗的画像可以看出，46岁登基的朱高炽是一个肥胖而慵懒的皇帝，围绕在他身边的是一批传统的儒生，他上台的第一项工作就是颁诏禁海。他决定将都城迁回南京，同时任命郑和为南京守备。但朱高炽即位仅9个月后就驾崩了，他的儿子朱瞻基即位，年号宣德。第五年，郑和下西洋的最大反对派夏原吉也寿终正寝。
朱瞻基14岁的时候，朱棣曾经给他出过一个对联，上联是“万方玉帛风云会”，朱瞻基对出的下联是“一统山河日月明”。从中可以看出朱瞻基同他的祖父一样胸怀大志。在朱瞻基上台后第五年的六月初九(公元1430年6月29日)，他颁布《遣太监郑和等赍诏往谕诸番国诏》，郑和第七次奉诏出海。
这一年，郑和已经60岁。他似乎已经预感到自己已时日不多，以及朝廷官员销毁他全部航海档案的可能性，出发之前，他在太仓刘家港和福建长乐的天妃宫中特意竖立了两块石碑，记述六次航海的经历。后来的事件证明了郑和此举的意义——这两块石碑几乎成为我们今天能够面对的有关郑和航海的仅有的原始文字资料。
郑和
宣德六年十二月初九(公元1432年1月12日)，郑和开始了他生命中——同时也是中国历史上的——最后一次远航。此次航行的分船队一直抵达伊斯兰教圣地麦加和麦地那(天方国)，从马欢的《瀛涯胜览》中，可以找到他们在圣地的行踪。宣德八年七月初六(公元1433年7月22日)，船队如约归来，他们带回了大量的阿拉伯草药，比如用以治疗呼吸疾病的芳香树脂安息香、消炎药苏合香、古埃及人的防腐剂(中国人认为它可以促进血气畅通)没药等。阿拉伯药典《回药方》在此次航海之后开始在中国刊刻并风行。农历九月十四，随船前来的苏门答腊国、锡兰国、古里国、柯枝国、忽鲁谟斯国、佐法尔国、阿丹国及其他阿拉伯国家的使臣，从北京紫禁城的午门鱼贯而入，在奉天殿，向宣宗进献他们的贡品。这所有的景象与以往几乎没有任何不同，但是，与大航海事业关系最为密切的两位领导者，已经不在人世，一位是朱棣，另一位是郑和。
郑和从长乐出发的时候，长乐县城的百姓给予他英雄般的礼遇，然而，这一次，人们没有从归航者当中发现郑和。据说郑和于各支分船队在古里集合的时候，病逝于古里。现在人们可以在南京牛首山下找到一座郑和墓，但是没有人能够说清它的来历。
已经无从寻找郑和的遗骨。不妨作出这样的推测——在船队归航的途中，船员们根据穆斯林习俗，为他举行了海葬。我考查了穆斯林的丧俗，发现它十分简单——人们在清洗遗体之后，裹上白布，一边祷告，一边将死者抛向大海。郑和一生曾经到达世界许多地方，但没有人能说清他消失于何处。
宣德十年(公元1435年)，36岁的朱瞻基突然驾崩，大明王朝的航海史诗，彻底划上了句号。
