1856年9月，太平天国发生内乱。主要问题发生在杨秀清同洪秀全和其他高级领袖之间。洪秀全虽是天王，但杨秀清掌握了军政实权;并常以天父代言人之名，超越洪秀全之上。韦昌辉在洪秀全的默许下(一说系奉洪秀全之命)杀杨秀清;又扩大事态，滥杀杨秀清部属多人。洪秀全在石达开起兵威胁下，杀韦昌辉，以石达开主政。但旋又对石达开心存疑忌，多方牵制，致石达开于次年带兵出走，与洪秀全分裂。此次内讧，极大地打击了太平天国，损伤了实力。1858年，洪秀全重建领导核心，提拔后起的陈玉成、李秀成、李世贤等为方面军统帅，自己兼任军师。但鉴于杨、韦、石事件，家天下思想加重，多任用年幼无知或才干不足的兄弟子侄，使领导机构的能力大为降低。1859年，任命新到天京的族弟洪仁玕为“精忠军师干王”，居于首辅地位。洪仁玕颇具政治资才，但与太平天国渊源较浅，引起宿将不服。洪秀全遂普遍加官晋爵，以团结人心，虽收到暂时效果，但却导致了各将领踞地自雄的局面。
洪秀全在太平天国中致力宗教甚于实际政务，即使在后期亲掌大权时亦如此。太平天国内乱后，军民产生失望和离心倾向。因此他更进一步沉溺和求助于宗教，亲自反复宣传天父天兄与其父子为“父子公孙”三代，其父子受天父天兄安排坐江山，因而是神圣不可动摇的。又改国号为“上帝天国”，旋又改回而于“太平天国”之上加“天父天兄天王”六字。这些宗教宣传和举措，较太平天国前期更为离奇而缺少社会内容，未能起到鼓舞士气，加强权威的作用。
1860年太平天国攻占苏南等地后，与盘踞上海等地的外国侵略势力接触日多，引起严重冲突。英国要求太平军不进攻上海等条约口岸地区。几经交涉，洪秀全同意在1861年内不进入距上海一百里以内地区;但拒绝了英国要求继续延期的威胁，于1862年1月派兵进攻上海。曾有外国势力提出愿与太平天国合作，推翻清朝，平分中国土地，洪秀全断然拒绝。在外国传教士的要求下，洪秀全一度同意外国教士可在太平天国领土内自由传教。但洪秀全对世界形势并不了解，对外以天朝大国自居，缺乏近代国家主权观念，因而轻易同意了外国在长江的航行通商权。
第二次鸦片战争后，清政府勾结外国侵略势力，加紧镇压太平天国。1863年(同治二年)太平天国统治区相继失陷，天京遭清军包围，粮尽援绝。李秀成建议“让城别走”，洪秀全不从，坚持驻守天京。城内缺粮，他亲自在宫中草地寻拣百草，制作成团，称为“甜露”，要人民以“甜露”为食。1864年6月3日，自尽而死(一说因病去世)。一个半月后，7月19日，清军攻破天京，太平天国中央政权灭亡。
(二)
太平天国与以往单纯杀富济贫的农民起义不同，有自己独特的改造社会的思想和政策，而其大多出于洪秀全。洪秀全所着诗文及诏旨、文告很多，留传者已大略备于1949年后编辑出版的《太平天国》(“中国近代史资料丛刊”之一)、《太平天国史料》等书中。
他一生的业绩主要有：
1.1843年创立“拜上帝会”，对动员群众推翻清朝统治的斗争起了重要的宣传和组织作用;其后写的《原道救世训》、《原道醒世训》、《原道觉世训》等着作，为太平天国起义做好了思想舆论准备。经数年努力，洪秀全在杰出的农民领袖冯云山的帮助下，拜上帝会得以迅速发展，为金田起义奠定了基础。
2.从1851年1月11日金田起义到1864年天京陷落前夕，洪秀全领导了这场农民战争的全过程，历时14年，势力发展到18省，先后攻占600多座城市，给了中外反动势力以沉重打击。
3.两次建立领导核心。前期，在永安建制分封诸王，使太平天国初具规模，加强了领导力量，提高了太平军战斗力，为太平天国的迅猛发展打下了基础;后期，在“国中无人，朝中无将”的局面上，洪秀全选拔了陈玉成、李秀成等青年将领主持军事，任命族弟洪仁玕提理天朝政务，形成了一个新的领导班子，使太平天国能继续坚持斗争。
4.颁布革命纲领。前期，1853年冬，颁布了《天朝田亩制度》，提出改变土地制度和其他改革社会的措施。其内容表现了农民反封建的要求和解决土地问题的强烈愿望。纲领内容的完备性和深刻性，使太平天国革命达到了中国历代农民革命所能达到的最高思想境界。
1859年颁布了洪仁玕为仿效西方资本主义国家而写的《资政新篇》一书。这是后期太平天国的重要政纲，说明他在对待资本主义的态度上，较同时代的地主统治阶级思想开明，眼界开阔。
