秦始皇的后宫宫女达万余人。他有二十多个儿子，至少有十位公主。可以想见，秦始皇的房事一定较多。这也可能会大大折损他的健康。
秦始皇第五次大巡游是冬季出发，夏季才到达齐地。冬季之寒，夏季之热，他全赶上了。所以，气候变化，寒热温凉也是一大苦差事。
还有遗传因素。秦始皇家族的长寿基因不高。其曾祖父秦昭襄王七十六岁下世，是个长寿之人。祖父庄襄王正式继位三天就驾崩了，年龄应在五十多，至多是个“奔六”。其父异人继位三年去世，异人在庄襄王诸子之中位次居中，所以，他下世年龄应当在四十岁左右。可见，除了秦始皇的曾祖父昭襄王外，秦始皇家族的寿命都不长，存在着遗传病的可能性。
另外，不排除高温致病的可能。秦始皇这次出巡，是从头年十月到第二年七月。六七月份正是高温酷暑时期，天气炎热，加上长途奔波的辛苦，增加了发病的几率，一旦发病又极易使病情恶化。
虽然我们细致分析了秦始皇病死说的各种可能，但是也有人认为即使以上诸因素并发，促使他在途中生病，但导致他突然一命呜呼，还是令人怀疑。秦始皇并不像历史上有些封建帝王那样体弱多病。遍查史籍，也没有发现他患有任何疾病的记载，而且他的身体一向健壮。当年秦始皇在面对荆轲行刺的时候，在惊慌中还能挣脱衣袖，绕着柱子奔跑，始终没让荆轲追上。因此有人认为秦始皇不会因为一次生病就命丧黄泉，这里面也许隐藏着谋杀的可能。如果是谋杀，那么究竟谁最有可能是谋杀秦始皇的凶手呢?
关于谋杀秦始皇的凶手，又有三说：一是胡亥，二是赵高，三是李斯。
郭沫若先生曾经写过一篇历史小说《秦始皇之死》，描述秦始皇在平原津渡黄河时，癫痫病发作，后脑撞到了青铜冰鉴上，加剧了脑膜炎的病发，陷入昏迷。赶到沙丘，住了一夜。第二天，赵高、李斯发现秦始皇已死，右耳流着黑血，右耳孔内有一根寸长的铁钉。郭老的这篇小说表达了对秦始皇之死的一种推测。那么，是谁谋杀了秦始皇呢?小说中认为是胡亥。因为胡亥得知秦始皇立遗诏封长子扶苏为继承人，心中十分不满，所以下此毒手。
谋害秦始皇的另一位元凶疑是赵高。秦始皇病危时诏书、玉玺都留在他最相信的赵高手中，君位继承的决定权也取决于赵高和李斯的倾向。假使胡亥弑父，如果没有赵高、李斯配合，胡亥不仅得不到皇位，反而会自取灭亡。所以胡亥即使想杀父，其能不能继位也还得取决于赵高。赵高常常随侍秦始皇左右，下手的机会比胡亥多得多。
那么害死秦始皇的主谋到底是谁呢?历来都有人认为是赵高，但实际上李斯的可能性也很大。因为李斯担心在秦始皇死后自己的禄位不永，所以，想拥立一位公子为皇帝。有了拥立之功就可以永保禄位。
但是，上述谋杀诸说纯属猜疑，既无文献记载，又无出土文物佐证，仅存的一线根据是逻辑推理。但是，这些推理都是依照秦始皇死后胡亥、赵高、李斯的表现倒推出来的。我认为，这几个人谋杀的可能性都不大。赵高确实在秦始皇死后发挥了极大的作用，左右了秦国的政局，但是，那一切都发生在秦始皇去世之后，如果秦始皇尚在，赵高就要对其下手，毒杀秦始皇，一是恐怕办不到，二是他未必敢这样做。
对秦始皇之死，民间有更多的说法。如，说秦始皇东巡，发孔子墓，看到墓冢内写着：“后世一男子，自称秦始皇。上我堂，跃我床，颠倒我衣裳，行至沙丘而亡。”(《渊鉴类函》)。
南朝的志怪小说《异苑》也有类似的记载：
秦世有谣曰：“秦始皇，何强梁。开吾户，据吾床。饮吾酒，唾吾浆。飧吾饭，以为粮。张吾弓，射东墙。前至沙邱(丘)当灭亡。”始皇既坑儒焚典，乃发孔子墓，欲取诸经传。圹既启，于是悉如谣者之言。又言谣文刊在冢壁，政甚恶之，乃远沙邱而循别路，见一群小儿辇沙为阜，问云沙邱，从此得病。
