1929年，蒋介石与新桂系因争夺国民政府领导权爆发了“蒋桂战争”。河北新桂系部队原为唐生智旧部，蒋介石利用唐生智的影响力将河北的新桂系部队瓦解，白崇禧只身逃离河北。在湖北，蒋介石利用新桂系内部矛盾，成功控制了原新桂系人物李明瑞，俞作柏倒戈。最后，蒋介石发动各方政治势力和大小军阀围攻广西，新桂系被击败。李宗仁、白崇禧等新桂系人物逃往国外，新桂系部队损失惨重。
蒋介石随后任命原新桂系人物俞作柏、李明瑞主政广西，但因为二人政治面貌为左翼，并且亲共，还在广西引入邓小平、陈豪人等共产党人进行活动。俞作柏避居香港，邓小平到上海汇报，而李明瑞则和陈豪人、张云逸、俞作豫等人潜伏下来，并趁机在百色和龙州举行了起义，史称百色起义和龙州起义，建立了左右江根据地和红七军与红八军。李宗仁、白崇禧等人趁广西一片混乱的局势返回广西，并且掌握了一部分武装。蒋介石又命粤军进攻广西，但新桂系联络张发奎部抢先进攻广东，“桂张攻粤之战”爆发，双方激战。后因蒋介石扣押粤系首领胡汉民，与粤系发生矛盾，粤桂息兵。
南方人物周刊对桂系军阀的特写
1930年，新桂系军阀开始进攻左右江根据地，将红七军、红八军击败。红八军被迫编入红七军，番号取消。红七军随后也离开广西，前往中央苏区。此后，广西境内之共产党活动逐渐陷入低迷，除了在滇桂，滇黔，粤桂边境保留有一定的游击武装外，广西已无共产党势力。随后，新桂系参加了“中原大战”，但是新桂系、冯玉祥、阎锡山三大派别在此战中都被蒋介石击败。蒋介石自此战后，彻底削弱了国民党内部其他军事派别，基本上获得了国民政府内的中央名义，其的嫡系部队又被称为“中央军”。但是，在中原大战中的失败并没有动摇新桂系重新取得广西的控制权。但是，新桂系第二号人物黄绍竑脱离了新桂系，在允诺不出卖新桂系团体以及取得李宗仁，白崇禧的谅解之下，投向蒋介石。新桂系“李白黄”三人体系瓦解。此后，新桂系内部的黄旭初逐渐取得原黄绍竑的地位，是为“后李白黄”体制。
桂系军阀三雄之一白崇禧
自1932年至1936年，新桂系军阀经营了广西，短暂的消除了广西境内的匪患，并且完善了民团制度，民团制度一方面使广西治安有大幅度好转，亦能最大幅度的征集后备兵员支持新桂系军队作战。新桂系的治理使得广西从边远落后省份逐渐近代化，其主要政策有“三自”和“三寓”政策。 残酷扫荡广西境内的，以共产党为首的左派政治势力和少数民族。
新桂系在“剿共”作战中，既不允许红军入境，亦不允许蒋介石的中央军和其他军系部队入境。新桂系除在湘江战役中，出动部队侧击红军少共国际师。新桂系部队还将尾随红军，进入广西的中央军一部缴械，在得到蒋介石不进入广西的承诺后，才将这批部队人枪交还。
1936年，新桂系军阀联合粤系的陈济棠，发动了“两广事变”。海峡两岸史学界对两广事变有不同的评价。有说法认为两广军阀此举无非是借抗日之名义，反抗蒋介石。但亦有说法认为，两广军阀的首领都是“民族主义者”，其在九一八事变以来的历次日军侵华事件中，并无妥协投敌之言论和行为，并且多次声明要抗战到底，可以认为两广事变是爱国行为。
