亦有资料指出当时两广军阀都接受了日本的军事物资援助，用于增强军力，反抗蒋介石。但并无确切史料证明两广军阀在接受日本军事物资援助的同时，曾经与日本达成过任何损害中国主权的政治，经济和军事协定。
“两广事变”中，陈济棠粤系因部下余汉谋等人被蒋介石收买倒戈而失败。蒋介石并调动部队准备进攻广西，新桂系则利用民团制度动员20万兵力准备应战。后在全国人民强烈呼吁停止内斗，以及各方政治势力的斡旋下，新桂系与蒋介石达成协议：新桂系拥戴蒋介石为领袖，并在全面抗战开始之时，出兵抗日。而蒋介石允诺不在动摇新桂系在广西之统治地位。“两广事变”得以和平解决。
1937年，日军全面侵华。新桂系部队立即编成国民革命军第十一集团军、第二十一集团军北上抗战。新桂系部队在华东参加了松沪抗战、淮河战役等等。在松沪抗战中，因首次与现代化的日本军队作战，新桂系部队损失很重，被迫转移到苏北休整。李宗仁出任第五战区司令长官，负责淮河流域，山东南部的军政事宜。随后，新桂系部队在苏北参加了淮河战役。
桂系军阀三雄之一陆荣廷
抗日战争中其中李宗仁、白崇禧参与指挥了徐州战役、武汉会战、随枣战役、桂南会战、豫湘桂战役等等。新桂系部队之第三十一军参加了台儿庄会战的外围作战。在台儿庄会战中，李宗仁亲临前线督战，并严令中央军汤恩伯军团南下侧击日军，对台儿庄会战国民革命军的胜利有直接贡献。
新桂系军阀部队长期留驻安徽的大别山区，实质上控制了安徽省。
在桂南会战中，新桂系军阀部队和广西地方民团发挥了一定的作用。
1945年的豫湘桂战役中，在桂平等地与日军爆发激烈战斗。在随后的桂林防守战中，桂系守军与广西民团与日军发生了激烈的战斗，日军使用了毒气，其中发生了七星岩 (桂林)八百壮士击毙三倍来犯日军，最后全员殉国的壮烈事迹。桂林被攻占后，几乎全城被毁坏。
1945年抗战胜利后，在安徽的新桂系部队与共产党的中国人民解放军发生了战斗。尤其是中国人民解放军第二野战军部队进行“千里跃进大别山”战略进攻后，国民政府调集中央军与滇军，新桂系，粤军等部队与解放军进行了多次战斗。由于解放军避开战斗力较强的中央军和新桂系部队，不停的打击战斗力较弱的粤军，滇军，使得国民政府对大别山地区的进攻多次失利。随着解放军势力的不断增强和华东，中原战场上国民革命军的逐渐失势，新桂系部队逐渐退出安徽省。
