1975年4月5日深夜十一时多，蒋介石病危，出现瞳孔放大、心跳减弱的征兆，但在宋美龄指示下，医疗小组仍不放弃抢救的希望，曾数次注入心脏刺激剂，也曾用电极直接电击刺激，但仍无力回天，于当晚十一时五十分左右宣告不治。当时台北市区实施宵禁，严家淦、杨亮功、田炯锦、余俊贤、倪文亚等五院院长紧急奉命赶赴士林官邸，为蒋介石遗嘱签字并瞻仰遗容。根据蒋经国事后的自述，他当时“极尽悲哀，头昏不支倒地跪哭”。因此当秦孝仪要他在《遗嘱》上签名时，“余手发抖写不成书。向长辈答礼时亦不记得来者何人……”
在蒋经国主政后，当时的总统府副秘书长张祖诒、文工会主任周应龙等，都是著名的重要文胆，有一段时期，前总政战部主任王也曾为蒋经国的重要幕僚，因此秦孝仪的心力逐渐转往“故宫博物院”发展，原来当时八十五高龄的故宫老院长蒋复骢因中风准备退休，因此由代总统严家淦出面，找蒋经国当说客，说服秦孝仪接任。秦孝仪原先只打算做两年，结果自1983年开始，他在“故宫博物院”院长的位子上一干就是十八年!
2003年，宋美龄辞世，秦孝仪与前行政院院长郝柏村一同飞往纽约为宋美龄致祭，在奔丧途中彻夜未眠，还提笔挥就《蒋夫人挽歌七绝句》。
政党轮替执政后，秦孝仪卸下“故宫博物院”院长的职务，随即纵情书画山水，更常回到故乡探望，也曾到湖南举办个人书画诗词展。事实上，早在两岸恢复正常交流后，秦孝仪便积极推动北京与台北故宫的互动，为两岸良性交流贡献良多。
2007年1月5日晚间，秦孝仪在台湾病故，享年八十七岁。与陈布雷相比，他的命运无疑要好得多：早年就得以参赞机要备享荣耀，晚年执掌“故宫”期间，又得以优游浸润于艺术与国宝之间，卸任后安度晚年并得以善终。
知名收藏家王度曾形容，他一生最羡慕的人是乾隆皇帝与秦孝仪，因为秦孝仪当了近十八年台北故宫博物院院长，看遍无数历史珍宝，是相当有福气的人。
